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二甲双胍治疗自身免疫病

二甲双胍在人们心目中一直只是个降糖药物，但是近期的研究结果显示，其在免疫调节方面也有一定的作用；目前有些风湿免疫患者已经在服用这个药物了；但是他们内心可能一直存有疑问，为什么一个降糖药也能用于免疫病呢？下面我们就为大家讲解一下关于二甲双胍治疗风湿病免疫病的故事。

二甲双胍的来历

说到二甲双胍，需要追溯到胍类物质的发现，这类化学物质最早来源于紫丁香。法国紫丁香，也叫西班牙三叶草或山羊芸香，欧洲人早在中世纪就发现紫丁香可以用来缓解糖尿病多尿的症状。这种植物当初被当作牧草引入美国，但人们发现，紫丁香可以使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹、死亡，因此有35个州将紫丁香列为A类有害杂草。后来，经研究确认，紫丁香的“副作用”是因含有3个氮原子的碱性极强的小分子化合物。这种叫胍的物质，也是人体蛋白质代谢的产物，并存在于人的尿液中。年，科学家从法国紫丁香中首次提取出了胍类物质，并证实正是这种化学物质具有降糖作用。

年法国科学家斯特恩首次发表了他的研究成果，将这种有降血糖活性的紫丁香提取物山羊豆碱，命名为二甲双胍，Glucophage，意为噬糖者。自此，人类在胰岛素治疗领域又翻开了新的一页。

在其被应用的50多年历史中，二甲双胍在大多数时间都被作为降糖药物被使用在2型糖尿病的患者当中，其优秀的降糖作用、良好的安全性和相对低廉的价格使得二甲双胍在糖尿病患者中颇有人气。

二甲双胍在其他领域的应用

原本就是明星药物的二甲双胍近几年似乎已经不再满足于仅在治疗糖尿病领域发光发热，有越来越多的实验室研究发现二甲双胍有着许多人们先前未曾发现的神奇功效。

二甲双胍可通过多种机制-单核苷酸依赖的蛋白激酶（AMPK）依赖途径与直接的抗炎作用的非依赖途径表现出抗炎作用。

已有的研究成果证实，二甲双胍在降血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中更为明显；研究还发现二甲双胍有中枢降压作用，可降低体重，改善胰岛素抵抗，也可促进血脂水平的改善，抑制脂肪在肝脏中的蓄积；二甲双胍还可防治葡萄膜炎，加强对大脑修复功能而改善老年痴呆症状；二甲双胍还打入妇科界，被用于多囊卵巢综合征治疗；更神奇的是，二甲双胍还被发现可用于抗衰老和预防癌症。

二甲双胍在自身免疫病动物模型中的应用

类风湿动物模型：二甲双胍在类风湿动物模型上取得了一定的治疗效果。Son和Lee通过给胶原诱导的关节炎小鼠喂食二甲双胍一段时间后，发现关节炎症状得到改善，关节周围组织得到保护，滑膜中IL-17、IL-6、TNF-α表达下降；体内免疫球蛋白产生减少，Th17细胞分化减少，调节性T细胞分化增多，且体内外实验表明破骨细胞分化受抑。

系统性红斑狼疮小鼠模型：二甲双胍可通过改变细胞代谢方式来改善SLE病情。Yin等发现狼疮模型小鼠体内CD4+T细胞的糖酵解和线粒体氧化代谢较正常组均增加，而二甲双胍可通过改善CD4+T细胞线粒体代谢，减少IFN-γ和IL-17的产生，改善IL-2的分泌。此外，二甲双胍与2-脱氧-D-葡萄糖（一种葡萄糖代谢抑制剂）联合（饮水中加入，前者3mg/ml后者5mg/ml，持续3个月）可起协同作用，阻止甚至逆转狼疮模型病情的发展。

多发性硬化小鼠模型：在动物实验方面，二甲双胍已证实可有效控制多发性硬化模型的炎症.二甲双胍可以抑制自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠中枢神经系统细胞间黏附分子（CAMs）如ICAM、VCAM和E-选择素的表达，减少单个核细胞的浸润；同时，二甲双胍抑制转录因子T-bet和ROR-γt，抑制产物IFN-γ和IL-17的产生，通过激活巨噬细胞的AMPK，抑制可诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和COX2。

二甲双胍在自身免疫病患者中的应用

二甲双胍在自身免疫病中的应用尚处于摸索阶段，缺乏大量的临床数据支持，但其效果在SLE和MS患者身上得到初步肯定。

实验表明二甲双胍对SLE患者有一定的治疗效果。国内学者发现SLE患者外周血CD4+T细胞糖酵解水平和线粒体氧化代谢水平均上升，与活动状态相关，而二甲双胍可显著减少IFN-γ的产生。医院研究者发现，二甲双胍不但可以抑制佛波酯（PMA）诱导的外周血中性粒细胞NETs形成，减少浆细胞样树突状细胞产生IFN-γ，而且可以作为辅助用药（目标剂量mg，每日3次），降低轻、中度SLE患者体质量指数、泼尼松使用量及病情复发次数，并且无低血糖、乳酸酸中毒等不良反应。

在治疗多发性硬化方面，二甲双胍的应用也取得了一定的进展。Negrotto等分别应用盐酸二甲双胍（~1mg/d）和盐酸吡格列酮（15~30mg/d）治疗合并代谢综合征的多发性硬化患者，发现2组患者MS影像学表现较对照组均有明显减轻。而且研究还发现使用二甲双胍患者血清瘦素降低，脂联素升高，IL-17、IFN-γ水平下降，调节性T细胞数量增加并且功能增强；

二甲双胍在治疗自身免疫病方面主要是通过影响信号转导通路，调节免疫Th17/调节性T细胞平衡，调节细胞自噬，抑制细胞间黏附分子表达，影响炎症浸润，达到减轻自身免疫病症状，延缓病程的效果，有望成为自身免疫病用药除激素、免疫抑制剂和生物制剂之外的另一大类药物——免疫调节剂。其是否还有其他未知的机制治疗自身免疫病还有待进一步研究发现。在另一些自身免疫病如系统性硬化、脊柱关节病等是否也有治疗作用仍需实验证实。

[1]FrancescoUrsini,EmilioRusso,GianlucaPellino,SalvatoreD’Angelo,AgostinoChiaravalloti,GiovambattistaDeSarro,RobertoManfredini,RobertoDeGiorgio.MetforminandAutoimmunity:A“NewDeal”ofanOldDrug.FrontImmunol.;9:.PublishedonlineJun4.doi:10./fimmu..0.

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图片来自公共网络平台

图文编辑：王苏丽

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